Trường Trung học Công lập Củ Chi thành lập năm 1962, là một trong những trường Trung học đầu tiên của Huyện Củ Chi trước ngày Miền Nam hoàn toàn giải phóng. Tới năm 1982 trường đổi tên thành Trường Trung học phổ thông Củ Chi.

• Giai đoạn thứ nhất: 13 năm trước ngày giải phóng (1962 – 1975), trường 05 lần thay đổi Hiệu trưởng. Hiệu trưởng đầu tiên là ông Trần Hữu Phương (thời kỳ mượn trường tiểu học Củ Chi), kế đến là ông Võ Văn Bon, ông Nguyễn Đức Thái, ông Đào Công Nghiệp và ông Nguyễn Hữu Huân là người bàn giao nhà trường cho chính quyền Cách mạng ngày 30/4/1975.
• Giai đoạn thứ hai: sau khi miền Nam hoàn toàn giải phóng, trường được đổi tên là trường Phổ thông cấp 2, 3 Củ Chi do ông Huỳnh Văn Ninh làm trưởng ban điều hành. Đến năm 1981, khối cấp 2 tách ra, chỉ còn cấp 3, trường được đổi tên là Trường phổ thông cấp 3 Củ Chi và từ năm 1982 đến nay trường có tên là Trường trung học phổ thông Củ Chi.

Trong giai đoạn 1975 – 2020, trường 3 lần đổi tên, 9 lần thay đổi Hiệu trưởng. Hiệu trưởng đầu tiên sau giải phóng là ông Huỳnh Văn Ninh, kế tiếp là Nguyễn Văn Hoàng, Nguyễn Mạnh Khiêm, Lê Hồng Hải, Trần Quang Hùng, Nguyễn Khắc Hiền, Lê Hùng Sen, Trần Quang Hùng, Khưu Mạnh Hùng và hiện nay là Trần Hoàng Tịnh.